Síndrome de Marfan (FBN1)

El Síndrome de Marfan (SM) es un trastorno autosómico dominante del tejido conectivo, causado por mutaciones en el gen de la fibrilina-1 (FBN1).

• Incidencia: Aproximadamente 1 en 10,000 personas.
• Las mutaciones en FBN1 están diseminadas por todo el gen.

Genética y Función de FBN1

El gen FBN1 codifica la fibrilina-1, una glucoproteína de la matriz extracelular de amplia distribución. La fibrilina-1 se polimeriza para formar microfibrillas, presentes tanto en tejidos elásticos como no elásticos, incluyendo la adventicia aórtica, las zónulas ciliares y la piel.

Las mutaciones en FBN1 afectan:

1. La síntesis.
2. El procesamiento.
3. La secreción.
4. La polimerización y la estabilidad de la fibrilina-1.

Manifestaciones Clínicas Multisistémicas

El Síndrome de Marfan es un trastorno multisistémico con anomalías:

• Esqueléticas.
• Oculares.
• Cardiovasculares.
• Pulmonares.
• Dérmicas.
• Durales.

Las principales causas de muerte prematura en pacientes con SM son el fallo cardíaco debido a la regurgitación aórtica y la disección y rotura de la aorta.

Anomalías Específicas

• Anomalías Esqueléticas: Estatura desproporcionadamente alta, aracnodactilia, deformidades del esternón, escoliosis, articulaciones laxas y paladar estrecho.
• Anomalías Oculares: Ectopia lenticular, córneas aplanadas, incremento de la longitud del globo ocular e iris hipoplásicos.
• Anomalías Cardiovasculares: Prolapso de la válvula mitral, regurgitación aórtica y dilatación y disección de la aorta ascendente.
• Anomalías Pulmonares: Neumotórax espontáneo y burbujas apicales.
• Anomalías Dérmicas: Estrías atróficas y hernias recurrentes.
• Anomalías Durales: Ectasia dural lumbosacra.

Neurofibromatosis Tipo 1 (NF1)

La Neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es un trastorno autosómico dominante que afecta a todas las etnias, con expresión más frecuente en la piel, el esqueleto y el sistema nervioso.

Genética y Función de NF1

• La NF1 es causada por mutaciones en el gen Neurofibromina (NF1).
• El gen NF1 es grande (350 kb y 58 exones) y codifica la Neurofibromina 1, una proteína muy expresada en todos los tejidos, pero más abundante en el cerebro, la médula espinal y el sistema nervioso periférico.
• Se postula que la Neurofibromina regula procesos intracelulares, como la activación de la GTPasa Ras, el control de la proliferación celular y la acción como un supresor tumoral.
• El 80% de las mutaciones causan un truncamiento de la proteína.

La variabilidad fenotípica es probable que esté causada por una combinación de factores genéticos, no genéticos y aleatorios.

Manifestaciones Clínicas

La NF1 es un trastorno multisistémico con anomalías neurológicas, musculoesqueléticas, oftalmológicas y dermatológicas, además de predisposición a neoplasias.

Hallazgos comunes incluyen:

• Múltiples manchas café con leche presentes en casi todos los individuos.
• Pecas axilares o inguinales (en el 90% de los casos).
• Dos o más neurofibromas.
• Glioma óptico.
• Dos o más nódulos de Lisch.

Genética y Genómica del Cáncer

Clasificación de Tumores Malignos

Los tumores malignos se clasifican según su origen tisular:

• Sarcomas: Se originan a partir del tejido mesenquimal (hueso, músculo, tejido conjuntivo, o tejido del sistema nervioso).
• Carcinomas: Se originan en el tejido epitelial (ej. células que revisten el intestino, bronquios o conductos mamarios).
• Hematopoyéticos y Linfoides: Como la leucemia y el linfoma, que afectan la médula ósea, el sistema linfático y la sangre periférica.

El catálogo de genes implicados en el cáncer también incluye genes transcritos en ARN no codificante, a partir de los cuales se generan microARN (miRNA).

Protooncogenes y Oncogenes

PROTOONCOGENES

PROTO-ONCOGÉN: Un gen celular normal que, al ser alterado por agentes que dañan el ADN o genomas virales, puede adquirir la capacidad de funcionar como un oncogén.

Oncogén:

1. Un gen que induce el cáncer.
2. Un gen que puede transformar células.

oncoMIR: Un microARN asociado o que causa la transformación celular o que contribuye a la progresión del tumor.

Para que una célula cancerosa tenga éxito, las mutaciones deben:

1. Permitir que las células ignoren las señales externas e internas que regulan la proliferación.
2. Permitir que las células eviten la apoptosis y escapen de las limitaciones programadas para la proliferación, incluida la diferenciación.
3. Permitir que las células escapen de su tejido de origen.
4. Permitir que las células sobrevivan y proliferen en sitios extraños.

Traslocaciones Cromosómicas

Existen dos mecanismos principales de traslocación cromosómica que contribuyen a la oncogénesis:

1. Translocación que conduce a la sobreexpresión de un Proto-oncogen

Ejemplo: Linfoma de Burkitt: El gen c-myc del cromosoma 8 es translocado al cromosoma 14 cerca del gen de la cadena pesada de Inmunoglobulina (Ig), una región sujeta a gran actividad transcripcional, lo que resulta en la sobreexpresión de la proteína myc normal.

2. Translocación y alteración genética de un proto-oncogen

Ejemplo: Cromosoma Philadelphia en Leucemia Mieloide Crónica (LMC): Parte del gen abl (tirosina quinasa) en el cromosoma 9 trasloca al cromosoma 22 para formar una proteína híbrida (quimera) con el gen bcr (breakpoint cluster region). La quimera abl-bcr de 210 kDa posee una potente actividad tirosina quinasa constitutiva.

Genes Supresores de Tumor

Para que un gen supresor de tumor contribuya al desarrollo del cáncer, debe estar:

• «Desactivado» (generalmente por la inactivación de ambos alelos).
• Puede ser específico del tumor (ej. BRCA-1; BRCA-2 en tumores de mama; rb en Retinoblastoma y Osteosarcoma).
• Puede ser ubicuo (ej. p53, afectado en al menos el 50% de todos los tumores).