1. Fármacos con Estructura Poliénica

Estos agentes actúan alterando la membrana celular de los hongos.

• Anfotericina B:
  • Vía sistémica y tópica.
  • Fármaco de elección en aspergillosis invasiva.
  • Uso predominantemente hospitalario.
• Nistatina, Natamicina, Pimaricina:
  • Uso exclusivamente tópico (en pomadas).

Anfotericina B: Fármaco Clásico

Es un antibiótico macrólido que se une al ergosterol (principal esterol de la membrana fúngica), alterando la permeabilidad y el transporte iónico (pérdida de K+, Na+ e H+).

Propiedades y Administración

• Presenta baja absorción oral.
• Se administra por vía endovenosa lenta para micosis sistémicas graves (candidiasis, meningitis criptocócica).
• En casos de meningitis, se utiliza por vía raquídea.

Efectos Adversos y Nefrotoxicidad

Es notoriamente nefrotóxico. Se han desarrollado nuevas formulaciones para mitigar este efecto.

• Efectos relacionados con la infusión: Fiebre, escalofríos, temblor.
• Nefrotoxicidad: Azotemia, hipopotasemia, con lesiones renales generalmente reversibles.
• Tromboflebitis: Se recomienda administrar heparina concomitantemente.

Formulaciones Lipídicas de Anfotericina B

Estas formulaciones buscan reducir la nefrotoxicidad y aumentar la difusión tisular y eficacia:

1. Anfotericina B Liposómica: Reduce la nefrotoxicidad manteniendo el espectro antifúngico al encapsular el fármaco en liposomas.
2. Complejo Lipídico de Anfotericina B: Anfotericina B + lípido.
3. Anfotericina B en Dispersión Coloidal: Complejo con sulfato de colesterol (1:1).

Otros Polienos

Nistatina

• Antibiótico macrólido poliénico con mecanismo de acción similar a la anfotericina B.
• Baja absorción oral; uso tópico.
• Indicada en infecciones por Candida bucofaríngea, esofágica, vaginal y del tracto digestivo (estomatitis, candidiasis intestinal).

Natamicina (Pimaricina)

• Antibiótico poliénico con espectro superior a la anfotericina B.
• Uso en micosis oculares (queratomicosis, blefaritis y conjuntivitis fúngicas).
• Se utiliza en suspensión al 5%.

Griseofulvina

• Antibiótico natural (procedente de Penicillium griseofulvum).
• Acción fungostática: Se une a la tubulina de los microtúbulos celulares, inhibiendo la mitosis.
• Administración oral: Posee afinidad por células precursoras de queratina (piel, uñas, pelo).
• Metabolismo hepático (produce 6-metilgriseofulvina).
• Es un inductor enzimático, acelerando el metabolismo de anticoagulantes orales.
• Espectro restringido: Tiñas producidas por dermatofitos (Trichophyton, Microsporum y Epidermophyton), como el pie de atleta. Requiere tratamientos prolongados.
• Efectos adversos: Molestias gastrointestinales, sequedad de boca, cefaleas.

2. Derivados Imidazólicos (Azoles)

Son fármacos micostáticos sintéticos que contienen un anillo imidazólico y presentan un amplio espectro de actividad (helmintos, bacterias, hongos y protozoos).

Espectro y Mecanismo de Acción

• Actividad frente a Candida, Cryptococcus, Coccidioides, Histoplasma.
• Mecanismo: Interfieren con la síntesis de ergosterol al inhibir la enzima CYP3A del citocromo P450 micótico (lanosterol 14-delta-desmetilasa), que transforma lanosterol en ergosterol. Esto causa depleción de ergosterol, alterando la permeabilidad de la membrana fúngica e inhibiendo la replicación.

Azoles de Aplicación Sistémica

Incluyen: Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol (para micosis sistémicas), Miconazol y Econazol.

Ketoconazol (Retirado del uso sistémico)

• Primer azol de uso generalizado.
• Administración oral con buena distribución.
• A dosis elevadas causaba ginecomastia, infertilidad y hepatotoxicidad grave.
• Actualmente se usa en el tratamiento de tiña versicolor (pitiriasis).

Fluconazol

• Administración oral e intravenosa.
• Buena penetración en SNC, saliva y esputo. Eliminación renal.
• Efectos adversos escasos: Náuseas, cefalea.
• Uso: Candidiasis (orofaríngea, esofágica, sistémica, como alternativa a Anfotericina B en inmunodeprimidos) y criptococosis.

Itraconazol

• Espectro similar al fluconazol.
• Vía oral: Candidiasis oral, vulvovaginal (tratamiento corto) y micosis sistémicas (aspergilosis, candidiasis sistémicas), onicomicosis.
• Causa intolerancia gástrica y está contraindicado en insuficiencia cardíaca (por su efecto inotrópico positivo).

Miconazol

• Indicado en candidiasis bucofaríngeas y del tubo digestivo (oral).
• Micosis de la piel (tiñas, pie de atleta) y micosis vaginales (junto con Trichomonas vaginalis).
• Uso principalmente tópico, aunque también existe vía intravenosa.

Voriconazol

• Amplio espectro.
• Indicado en infecciones graves como la aspergilosis.
• Vía oral e intravenosa.
• Efectos adversos: Alteraciones visuales, fiebre, exantema cutáneo.

Posaconazol

• Fármaco antifúngico más reciente (década de 2000).
• Indicado en infecciones fúngicas invasivas en adultos.
• Amplio espectro, útil en infecciones resistentes a Anfotericina B, itraconazol o fluconazol (aspergilosis invasiva, fusariosis…).
• Candidiasis orofaríngea en pacientes inmunodeprimidos. Vía oral.
• Efectos adversos comunes: náuseas, cefalea.

Azoles de Aplicación Tópica

• Clotrimazol: Tinea versicolor, candidiasis cutáneas y mucocutáneas (genital). Puede causar eritema, prurito, escozor.
• Miconazol, Econazol: Tiñas del pie, inguinal, etc.
• Fenticonazol, Tioconazol.

Resumen de Indicaciones y Farmacocinética de Azoles

Los azoles son fármacos de amplio espectro antifúngico, indicados en:

• Infecciones fúngicas sistémicas (Aspergillus, Cryptococcus, Candida, etc.).
• Infecciones superficiales:
  • Dermatofitosis (triazoles vía oral en infecciones extensas).
  • Candidiasis (vía tópica o sistémica: orofaríngea, cutánea, vaginal, onicomicosis).
• Profilaxis de posibles infecciones fúngicas.

Interacciones Farmacológicas de los Azoles

Inhiben diversas formas del citocromo P450, lo que resulta en la inhibición del metabolismo de:

• Inmunosupresores (ciclosporina, tacrólimo).
• Anticoagulantes orales.
• Antihistamínicos H1 (terfenadina, astemizol).
• Inhibidores de la proteasa.
• Estatinas, benzodiacepinas, etc.

Nota: La Rifampicina induce el citocromo P450 y disminuye los niveles plasmáticos de azoles.

3. Otros Antifúngicos

Flucitosina

• Derivado fluorado de la citosina (análogo de bases pirimidínicas).
• Se transforma en 5-fluorouracilo (5-FU), inhibidor de la síntesis de ADN.
• Alcanza concentraciones significativas en el LCR.
• Efectos adversos leves: Alteraciones gastrointestinales, neutropenia, alopecia (reversibles).
• Rápido desarrollo de resistencias.
• En combinación con anfotericina B frente a Cryptococcus, constituye una alternativa al fluconazol.

Terbinafina (Alilaminas)

• Mecanismo: Interfiere con las primeras etapas de la síntesis de ergosterol, inhibiendo la enzima escualeno epoxidasa. Esto impide la formación de lanosterol, acumulando escualeno y produciendo muerte fúngica.
• Es un agente fungicida, queratolítico y muy lipófilo.
• Activo frente a una amplia gama de patógenos cutáneos.
• Uso oral y tópico en tiñas de las uñas (onicomicosis).

4. Equinocandinas

Inhiben la enzima glucano sintetasa, esencial para la síntesis del glucano de la pared fúngica. Esto provoca la salida de elementos intracelulares y la lisis celular.

Se utilizan por vía intravenosa para infecciones sistémicas.

Caspofungina

• Tratamiento de la aspergilosis invasiva en pacientes refractarios a anfotericina B y/o derivados imidazólicos (itraconazol, voriconazol).
• Tratamiento de candidiasis invasiva.
• Uso como tratamiento empírico de infecciones fúngicas en pacientes con fiebre persistente y neutropenia.
• Toxicidad: Poca toxicidad. Puede causar alteraciones en el lugar de administración, cefalea y alteración reversible de transaminasas.

Micafungina y Anidulafungina

• Micafungina: Indicada en esofagitis candidiásica y profilaxis antifúngica en pacientes sometidos a trasplante de células progenitoras hematopoyéticas.
• Anidulafungina: (No comercializado todavía en el momento de la referencia).
• Ambos son poco tóxicos.