Fisiopatología Neurológica

Fisiopatología de la Epilepsia

La epilepsia se caracteriza por la aparición de crisis recurrentes debido a una actividad neuronal anormal y excesiva. Los mecanismos subyacentes incluyen:

1. Desequilibrio entre Excitación e Inhibición Neuronal

• En condiciones normales, el cerebro mantiene un equilibrio entre:
  • Neurotransmisores excitadores: principalmente glutamato.
  • Neurotransmisores inhibidores: principalmente GABA (ácido gamma-aminobutírico).
• En la epilepsia, este equilibrio se rompe:
  • Aumenta la excitación (por exceso de glutamato o aumento de receptores excitadores).
  • Disminuye la inhibición (por déficit de GABA, alteración de receptores GABAérgicos o pérdida de interneuronas inhibitorias).

2. Hiperexcitabilidad Neuronal

• Las neuronas se vuelven más propensas a despolarizarse ante estímulos mínimos.
• Se alteran los canales iónicos (de sodio, potasio y calcio):
  • Los canales de sodio permanecen abiertos más tiempo → más entrada de Na⁺ → despolarización sostenida.
  • Los canales de calcio tipo T facilitan la liberación excesiva de neurotransmisores excitadores.
  • Disminuye la conductancia de canales de potasio, dificultando la repolarización.

Resultado: potenciales de acción repetitivos y anormales en una red neuronal localizada (foco epiléptico).

3. Hipersincronía Neuronal

• Las neuronas hiperexcitables comienzan a disparar simultáneamente, generando una descarga paroxística sincrónica.
• En el EEG, esta descarga se manifiesta como puntas y ondas agudas características.
• Este fenómeno puede permanecer localizado (crisis focal) o extenderse.

4. Propagación de la Descarga

• Las descargas eléctricas pueden difundirse hacia otras regiones cerebrales por:
  • Conexiones sinápticas locales (vía axones).
  • Conexiones comisurales (a través del cuerpo calloso) → expansión bilateral.
• Dependiendo del alcance:
  • Crisis focales: actividad confinada a una zona específica (ej. lóbulo temporal).
  • Crisis generalizadas: activación simultánea de ambos hemisferios (ej. tónico-clónicas).

5. Cambios Estructurales y Funcionales Crónicos

Las descargas repetidas provocan daño neuronal progresivo:

• Muerte neuronal (por excitotoxicidad del glutamato).
• Gliosis reactiva: proliferación de astrocitos que alteran la función sináptica.
• Reorganización sináptica: las neuronas supervivientes establecen nuevas conexiones anómalas (brotación de axones musgosos en el hipocampo).

Estos cambios crean circuitos hiperexcitables permanentes, haciendo que las crisis se repitan → epileptogénesis.

6. Epileptogénesis (Formación del Foco Epiléptico)

• Es el proceso mediante el cual una región cerebral normal se transforma en una zona generadora de crisis.
• Involucra:
  • Alteraciones genéticas (canalopatías, mutaciones en receptores sinápticos).
  • Lesiones adquiridas (traumatismo, infección, hipoxia, malformación cortical).
  • Cambios en plasticidad sináptica, que perpetúan la excitabilidad.

7. Mantenimiento de las Crisis

• Una vez establecido el foco epiléptico, las crisis se mantienen por:
  • Retroalimentación positiva excitadora.
  • Disminución del control inhibidor cortical y talámico.
  • Aumento de sincronización de redes neuronales → manifestaciones clínicas (convulsiones, pérdida de conciencia, etc.).

Fisiopatología del Ictus (Enfermedad Cerebrovascular – ECV)

El ECV ocurre cuando se interrumpe el flujo sanguíneo cerebral, provocando una alteración aguda de la función neuronal. Puede ser isquémico (≈85%) o hemorrágico (≈15%). Se detalla el proceso general, con énfasis en el isquémico.

1. Interrupción del Flujo Sanguíneo Cerebral

• Puede deberse a:
  • Trombosis o embolia (ECV isquémico): obstrucción de una arteria cerebral.
  • Rotura de un vaso (ECV hemorrágico): extravasación de sangre al parénquima o espacio subaracnoideo.
• El resultado es una disminución del aporte de oxígeno (hipoxia) y glucosa, esenciales para la función neuronal.

2. Falla Energética

• La isquemia produce disminución del ATP (por bloqueo del metabolismo aeróbico).
• La falta de energía impide el funcionamiento de la bomba Na⁺/K⁺-ATPasa, causando:
  • Acúmulo intracelular de sodio y agua → edema citotóxico.
  • Despolarización de la membrana neuronal → liberación excesiva de neurotransmisores excitatorios.

3. Excitotoxicidad

• El neurotransmisor glutamato se libera en exceso en la sinapsis.
• Este activa receptores NMDA y AMPA, permitiendo una entrada masiva de calcio (Ca²⁺) a las neuronas.
• El aumento de calcio activa enzimas destructivas (proteasas, lipasas, endonucleasas) que lesionan membranas, proteínas y ADN → daño celular progresivo.

4. Estrés Oxidativo e Inflamación

• Las mitocondrias dañadas liberan radicales libres (ROS) que oxidan lípidos y proteínas.
• Las células lesionadas liberan citoquinas proinflamatorias (IL-1, TNF-α) y atraen leucocitos, aumentando la inflamación y la permeabilidad vascular.
• Esto agrava el edema cerebral y la disfunción de la barrera hematoencefálica.

5. Muerte Celular

• En el núcleo isquémico (zona central), la falta total de flujo produce necrosis rápida e irreversible.
• Alrededor, en la zona de penumbra isquémica, el flujo es reducido pero no nulo: las neuronas están alteradas, pero potencialmente recuperables si se restablece la perfusión en pocas horas.

6. Consecuencias Funcionales

• La muerte neuronal causa pérdida de la función neurológica del área afectada (según el territorio vascular comprometido).

Por ejemplo:

• Arteria cerebral media → hemiparesia y afasia.
• Arteria cerebral posterior → pérdida visual.

Si el daño progresa, se produce infarto cerebral extenso con edema y aumento de la presión intracraneal.

7. En el ECV Hemorrágico

• La rotura de un vaso provoca salida de sangre al tejido cerebral.
• Esto causa:
  • Compresión mecánica del parénquima.
  • Aumento de la presión intracraneal.
  • Isquemia secundaria por compresión de vasos adyacentes.
• Además, los productos de degradación de la sangre generan reacción inflamatoria y daño oxidativo, ampliando la lesión.

Fisiopatología de la Meningoencefalitis

1. Ingreso del Agente Infeccioso

El proceso inicia cuando un microorganismo (virus, bacterias, hongos o parásitos) entra al cuerpo por alguna vía:

• Vía respiratoria: (Ej. Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae).
• Vía digestiva o cutánea: (Ej. Listeria monocytogenes, virus entéricos).
• Vía hematógena: diseminación desde un foco infeccioso distante (pulmonar, ótico, sinusal, etc.).

2. Diseminación y Llegada al Sistema Nervioso Central (SNC)

El microorganismo invade el torrente sanguíneo y puede:

• Atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) mediante células endoteliales infectadas, transporte transcelular o aumento de permeabilidad por inflamación.
• En algunos casos, llegar por extensión directa desde infecciones cercanas (sinusitis, otitis, mastoiditis).

3. Invasión del LCR, Meninges y Tejido Cerebral

Una vez dentro del SNC, el agente alcanza el espacio subaracnoideo (meninges) y/o el parénquima cerebral (encéfalo):

• Se activa una respuesta inmune local, con liberación de citoquinas proinflamatorias (IL-1, TNF-α, IL-6) y reclutamiento de leucocitos.
• Esto causa vasodilatación, aumento de permeabilidad capilar y exudación de proteínas y células hacia el LCR.

4. Inflamación y Daño Estructural

La inflamación produce:

• Edema vasogénico: por ruptura de la barrera hematoencefálica.
• Edema citotóxico: por daño directo de las neuronas y astrocitos.
• Edema intersticial: por acumulación de LCR en el tejido cerebral.

El resultado es un aumento del volumen intracraneal, con compresión del tejido cerebral y alteración de la circulación del LCR.

5. Aumento de la Presión Intracraneal (PIC)

El acúmulo de líquido, exudado inflamatorio y edema causan incremento de la PIC, lo que:

• Disminuye la perfusión cerebral → hipoxia neuronal.
• Compromete el flujo de LCR → hidrocefalia comunicante.
• Puede generar herniaciones cerebrales en casos graves.

6. Daño Neuronal y Manifestaciones Clínicas

Por hipoxia, edema y acción de toxinas microbianas:

• Se produce muerte neuronal y desmielinización.
• Las conexiones neuronales se alteran → convulsiones, cambios de conciencia, rigidez de nuca, fiebre, cefalea, signos meníngeos.
• En casos severos, puede haber coma o secuelas neurológicas permanentes (sordera, déficit motor o cognitivo).

Fisiopatología de la Migraña

1. Fase Inicial: Hiperexcitabilidad Cortical

• En personas con predisposición genética, las neuronas corticales (especialmente del lóbulo occipital) son hiperexcitables.
• Esta hiperactividad genera una “depresión cortical propagada” (DCP): una ola de despolarización neuronal seguida por inhibición que se propaga lentamente a través de la corteza cerebral.
• La DCP se asocia con los síntomas visuales o sensitivos del aura migrañosa (destellos, visión borrosa, hormigueo).

2. Activación del Sistema Trigeminovascular

• La DCP y la liberación de iones (K⁺, H⁺) y mediadores (óxido nítrico, glutamato) estimulan las fibras aferentes del nervio trigémino, que inervan los vasos meníngeos y durales.
• Esto activa el sistema trigeminovascular, eje fundamental de la migraña.

3. Liberación de Neuropéptidos Vasoactivos e Inflamatorios

• Las terminaciones del nervio trigémino liberan varios neuropéptidos proinflamatorios, principalmente:
  • CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina)
  • Sustancia P
  • Neuroquinina A
• Estos mediadores provocan:
  • Vasodilatación de los vasos meníngeos
  • Extravasación de plasma
  • Inflamación neurogénica en las meninges.

🩸 Resultado: aumento de la presión y estimulación dolorosa de los receptores vasculares meníngeos → dolor pulsátil típico de la migraña.

4. Sensibilización Periférica y Central

• Sensibilización periférica: La inflamación y liberación de mediadores sensibilizan las terminaciones nociceptivas del trigémino → aumenta la respuesta al dolor local.
• Sensibilización central: La estimulación sostenida del trigémino activa neuronas del núcleo caudal del trigémino, tálamo y corteza somatosensorial, provocando:
  • Mayor intensidad del dolor.
  • Dolor ante estímulos no dolorosos (alodinia).
  • Persistencia del dolor incluso cuando cesa el estímulo periférico.

5. Disfunción del Tronco Encefálico y Neurotransmisores

• En el tronco encefálico (sustancia gris periacueductal, locus coeruleus, núcleo del rafe), se altera la modulación del dolor.
• Disminuye la inhibición descendente serotoninérgica y noradrenérgica, lo que amplifica la transmisión nociceptiva.
• Además, se observa una alteración de la homeostasis de serotonina (5-HT):
  • Disminuye antes del ataque.
  • Aumenta durante el episodio, explicando por qué los fármacos que modulan la serotonina (triptanos) alivian la migraña.

6. Resolución del Episodio

• Con el tiempo, los mecanismos endógenos de control del dolor (serotonina, endorfinas, y receptores inhibitorios) se reactivan.
• Se normaliza la función vascular y neuronal, y el dolor disminuye gradualmente.
• Esta fase puede ir acompañada de cansancio, irritabilidad o somnolencia, llamados “síntomas posdromos”.

Fisiopatología Cardiovascular

Fisiopatología de la Tetralogía de Fallot

1. Alteración Embriológica Inicial

Durante el desarrollo cardíaco, el tabique infundibular (o conal) —que separa la vía de salida del ventrículo derecho (hacia la arteria pulmonar) y del ventrículo izquierdo (hacia la arteria aorta)— se desplaza hacia adelante y hacia la derecha.
➡️ Este desplazamiento anómalo provoca una malformación estructural combinada, base de los cuatro defectos clásicos.

2. Cuatro Alteraciones Anatómicas Principales

1. Estenosis Pulmonar (infundibular o valvular):
   • Es la lesión funcional más importante.
   • La obstrucción al flujo de salida del ventrículo derecho hacia la arteria pulmonar aumenta la presión intraventricular derecha.
   • Cuanto más severa es la estenosis, menor flujo sanguíneo llega a los pulmones → hipoxemia.
2. Comunicación Interventricular (CIV):
   • Es una gran abertura entre los ventrículos.
   • Permite el flujo de sangre entre ellos, actuando como un canal común de presión (presiones similares en ambos ventrículos).
3. Cabalgamiento de la Aorta:
   • La aorta se desplaza hacia la derecha y se coloca directamente sobre la CIV, recibiendo sangre tanto del ventrículo izquierdo como del derecho.
   • Esto favorece que sangre pobre en oxígeno (del VD) entre en la circulación sistémica.
4. Hipertrofia del Ventrículo Derecho:
   • Resultado del aumento de presión debido a la obstrucción pulmonar.
   • Es una adaptación al exceso de carga de trabajo y ayuda inicialmente a mantener el gasto cardíaco, pero a largo plazo empeora el cortocircuito derecha-izquierda.

3. Secuencia Hemodinámica

1. La estenosis pulmonar impide que la sangre fluya fácilmente hacia los pulmones.
2. Esto aumenta la presión en el ventrículo derecho.
3. Como la presión en el ventrículo derecho se hace mayor que la del izquierdo, la sangre tiende a pasar de derecha a izquierda a través de la CIV.
4. La aorta cabalgante facilita que esta sangre desoxigenada entre en la circulación sistémica.
5. Resultado: mezcla de sangre venosa y arterial → hipoxemia → cianosis.

4. Manifestaciones Fisiopatológicas

• Cianosis: consecuencia de la hipoxemia crónica por la mezcla de sangre.
• Policitemia secundaria: el cuerpo intenta compensar la baja oxigenación aumentando la producción de eritropoyetina → más glóbulos rojos.
• Crisis hipóxicas («spells»):
  • Se desencadenan por situaciones que aumentan la resistencia pulmonar o disminuyen la sistémica (llanto, fiebre, ejercicio, estrés).

El flujo derecha-izquierda aumenta → disminuye bruscamente la saturación de oxígeno → el niño se pone intensamente cianótico. El reflejo de agacharse o ponerse en cuclillas aumenta la resistencia sistémica, reduciendo temporalmente el cortocircuito derecha-izquierda y mejorando la oxigenación.

5. Consecuencias a Largo Plazo

• Hipertrofia progresiva del ventrículo derecho.
• Hipoxemia crónica, con retraso del crecimiento, acropaquia (dedos en palillo de tambor) y riesgo de endocarditis infecciosa.
• Si no se corrige quirúrgicamente, puede llevar a insuficiencia cardíaca derecha y muerte precoz.

Fisiopatología de la Estenosis Aórtica

1. Estenosis Valvular (Inicio del Proceso)

• La válvula aórtica normal tiene un área de 3 a 4 cm².
• Cuando el área se reduce por calcificación degenerativa, malformación congénita (válvula bicúspide) o fusión comisural reumática, se genera una obstrucción fija al flujo de salida del ventrículo izquierdo (VI) durante la sístole.
• Esto causa aumento de la resistencia que el ventrículo debe vencer para eyectar sangre hacia la aorta → incremento de la poscarga.

2. Aumento de la Presión Intraventricular Izquierda

• Para mantener el gasto cardíaco, el VI desarrolla presiones sistólicas mucho más altas (pueden superar los 200 mmHg).
• La presión dentro del VI se eleva, mientras que la presión aórtica se mantiene normal o disminuida → se genera un gradiente de presión transvalvular (característico de la enfermedad).

3. Hipertrofia Concéntrica del Ventrículo Izquierdo (Mecanismo Compensador)

• El aumento crónico de la poscarga induce hipertrofia concéntrica: las fibras musculares del VI se engrosan (aumento del grosor parietal sin dilatación inicial).
• Esto disminuye la tensión parietal (Ley de Laplace) y permite mantener el gasto cardíaco por un tiempo.

Sin embargo, esta adaptación tiene consecuencias:

• Disminuye la compliance (capacidad de relajarse y llenarse).
• Se requiere una presión diastólica más alta para lograr el llenado.

4. Disfunción Diastólica y Congestión Retrógrada

• El ventrículo rígido se llena con dificultad → aumenta la presión telediastólica del VI.
• Esta presión se transmite retrógradamente hacia:
  • Aurícula izquierda (AI) → hipertrofia de la AI.
  • Venas y capilares pulmonares → aumento de la presión pulmonar.
• Resultado: disnea de esfuerzo y ortopnea por congestión pulmonar.

5. Isquemia Miocárdica Relativa

• El miocardio hipertrófico necesita más oxígeno, pero la perfusión coronaria:
  • Disminuye durante la diástole (por menor presión de perfusión).
  • Se ve comprometida por el aumento de la presión intramural.
• Esto causa isquemia subendocárdica, que se manifiesta como angina de pecho, incluso sin aterosclerosis coronaria.

6. Falla Ventricular Izquierda (Fase Descompensada)

• Con el tiempo, la hipertrofia deja de ser compensadora.
• El ventrículo se dilata (hipertrofia excéntrica secundaria), la contractilidad disminuye y cae el volumen sistólico → disminución del gasto cardíaco.
• Se desarrolla insuficiencia cardíaca con síntomas de bajo gasto (fatiga, debilidad, hipotensión) y congestión pulmonar.

7. Alteraciones Hemodinámicas y Manifestaciones Clínicas

• Aumento del gradiente de presión VI-aorta → obstrucción fija.
• Presión diastólica elevada del VI → disnea.
• Reducción del flujo coronario efectivo → angina.
• Disminución del gasto durante el ejercicio → síncope.

Con el tiempo, la tríada clásica de síntomas aparece:

Disnea (falla izquierda), Angina (isquemia del miocardio hipertrófico), Síncope (disminución del gasto en ejercicio)

8. Etapa Terminal

• El VI falla progresivamente → se reduce el gasto cardíaco incluso en reposo.
• Aumenta la presión pulmonar y aparece hipertensión pulmonar secundaria.
• Puede desarrollarse insuficiencia cardíaca derecha.
• Sin tratamiento (reemplazo valvular), la supervivencia tras la aparición de síntomas es limitada: Angina → ~5 años, Síncope → ~3 años, Disnea → ~2 años.

Fisiopatología de la Insuficiencia Aórtica

1. Regurgitación Diastólica

• Durante la diástole, la válvula aórtica no cierra bien.
• Parte de la sangre que fue expulsada a la aorta regresa al ventrículo izquierdo (VI).
• Esto ocurre por alteración de las valvas (reumática, endocarditis, degenerativa, congénita bicúspide) o por dilatación del anillo aórtico o raíz aórtica (Marfan, hipertensión, disección aórtica).

2. Sobrecarga de Volumen en el Ventrículo Izquierdo

• En cada ciclo cardíaco, el VI recibe:
  • La sangre normal proveniente de la aurícula izquierda.
  • Y la sangre regurgitada desde la aorta.
• Esto produce un aumento del volumen diastólico final (VDF) → el VI se llena más de lo normal.

3. Adaptación Ventricular (Fase Compensada)

• El VI responde con dilatación (para alojar el volumen adicional) y hipertrofia excéntrica (aumento de masa miocárdica con sarcómeros en serie).
• Esta remodelación:
  • Mantiene el volumen sistólico normal o aumentado, gracias al mecanismo de Frank-Starling.
  • Permite un gasto cardíaco adecuado durante años (fase asintomática).

4. Cambios Hemodinámicos Característicos

• Presión sistólica aumentada: el VI expulsa más volumen → mayor presión en aorta.
• Presión diastólica disminuida: la sangre se escapa hacia el VI → baja presión aórtica diastólica.
• Resultado: presión de pulso amplia (por ej., 160/50 mmHg).

Esto se traduce clínicamente en latido arterial visible y saltón (signo de Corrigan o “pulsus magnus et celer”).

5. Descompensación Progresiva (Fase Avanzada)

• Con el tiempo, el VI sufre:
  • Dilata más de lo que puede compensar, aumentando la tensión parietal (Ley de Laplace).
  • La contractilidad miocárdica disminuye (disfunción sistólica).
  • Se eleva la presión telediastólica del VI → aumenta la presión retrógrada hacia la aurícula izquierda y las venas pulmonares.

6. Congestión Retrógrada y Síntomas

• El aumento de presión en la circulación pulmonar produce:
  • Disnea de esfuerzo, ortopnea, disnea paroxística nocturna.
  • En fases severas: edema pulmonar agudo.
• También puede aparecer angina (por aumento de la demanda de oxígeno miocárdico y menor perfusión coronaria diastólica).

7. Insuficiencia Cardíaca Izquierda

• Finalmente, la dilatación y disfunción del VI llevan a una disminución del gasto cardíaco.
• Se manifiesta como fatiga, hipotensión y signos de bajo gasto.
• Si progresa, puede involucrar el lado derecho → congestión sistémica (hepatomegalia, edemas periféricos).