Gametogénesis y Ciclo Sexual Femenino

Células Germinativas Primordiales y Determinación del Sexo

Las células germinativas primordiales (CGP) son fundamentales, ya que determinan el sexo del bebé. Estas células migran a través del saco vitelino y, al final de la quinta semana de desarrollo, llegan a la cresta gonadal. A partir del epitelio celómico que recubre la cresta gonadal, se forman los cordones sexuales primitivos. La determinación genética del sexo es XY para el masculino y XX para el femenino.

Mitosis y Meiosis

• Mitosis: Es un proceso de multiplicación celular que no implica alteración genética, produciendo células hijas idénticas.
• Meiosis: Es un tipo especializado de división celular que implica un reordenamiento del patrimonio genético. Ocurre en las células germinales y da lugar a los gametos masculinos (espermatozoides) y femeninos (ovocitos), cada uno con la mitad del número de cromosomas de la célula original.

Ovogénesis

En las mujeres, la mitosis de las células germinales ocurre principalmente durante la etapa embrionaria. La meiosis comienza antes del nacimiento, se detiene y se reanuda en la pubertad. Por cada ciclo de meiosis que se completa, generalmente se produce un solo ovocito maduro; los otros tres productos celulares se convierten en corpúsculos polares, que degeneran.

La ovogénesis es el proceso de formación y maduración del gameto femenino. Las CGP colonizan la cresta gonadal y se diferencian en ovogonias. Por mitosis, estas se convierten en ovocitos primarios. De los millones de ovocitos primarios presentes al nacer, aproximadamente 500 llegan a la maduración completa durante la vida fértil de la mujer.

Desarrollo Folicular

El desarrollo del ovocito ocurre dentro de una estructura llamada folículo ovárico. Las etapas son:

• Folículo primordial: Consiste en un ovocito primario detenido en la profase I de la meiosis, rodeado por una capa única de células foliculares planas.
• Folículo primario: Las células foliculares se vuelven cúbicas y proliferan, formando múltiples capas (células de la granulosa).
• Zona pelúcida: Es una capa acelular de glucoproteínas (como ZP1, ZP2 y ZP3) y ácido hialurónico que se forma alrededor del ovocito, secretada por el ovocito y las células foliculares.
• Folículo secundario (o antral): Se caracteriza por la aparición de múltiples capas de células foliculares y la formación de una cavidad llena de líquido llamada antro folicular.
• Teca folicular (interna y externa): Se diferencia a partir del estroma ovárico circundante. La teca interna es vascularizada y endocrinológicamente activa, produciendo andrógenos que son convertidos a estrógenos por las células de la granulosa. La teca externa es una capa fibrosa de tejido conectivo que proporciona soporte estructural.

Ovulación

Un aumento brusco de la hormona luteinizante (LH), conocido como pico de LH, desencadena la ovulación. Durante este proceso, el folículo maduro (de Graaf) se rompe y el ovocito secundario (detenido en la metafase II de la meiosis) es expulsado del ovario. Permanecerá en metafase II hasta que sea fecundado por un espermatozoide.

Espermatogénesis

En los hombres, la espermatogénesis (formación de espermatozoides) comienza en la pubertad y continúa durante toda la vida adulta. Se inicia a partir de las espermatogonias tipo A y B en los túbulos seminíferos de los testículos. La secuencia de maduración es: espermatogonia → espermatocito primario → espermatocito secundario → espermátide → espermatozoide. Cada espermatogonia tipo B da origen, finalmente, a cuatro espermatozoides maduros. El acrosoma, una estructura en forma de capuchón en la cabeza del espermatozoide, contiene enzimas hidrolíticas esenciales para penetrar las cubiertas del ovocito.

Regulación Hormonal del Ciclo Reproductor

La regulación hormonal del ciclo reproductor comienza en el hipotálamo, que libera la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). La GnRH actúa sobre la hipófisis anterior (adenohipófisis), estimulándola para que produzca y libere dos hormonas gonadotrópicas clave:

• Hormona foliculoestimulante (FSH): En la mujer, estimula el crecimiento y desarrollo de los folículos ováricos. En el hombre, es crucial para la espermatogénesis.
• Hormona luteinizante (LH): En la mujer, el pico de LH provoca la ovulación y favorece la formación y mantenimiento del cuerpo lúteo. El cuerpo lúteo, a su vez, produce progesterona, hormona esencial para preparar el endometrio para una posible implantación y mantener el embarazo temprano. En el hombre, la LH estimula las células de Leydig para producir testosterona.

Ciclo Uterino y Capas del Endometrio

El ciclo uterino (o menstrual) prepara el útero para una posible implantación. Consta de tres fases principales:

• Fase menstrual: Ocurre si no hay fecundación. Se caracteriza por el desprendimiento de la capa funcional del endometrio, lo que resulta en el sangrado menstrual.
• Fase proliferativa (o folicular): Coincide con el crecimiento folicular en el ovario. Bajo la influencia de los estrógenos secretados por los folículos en desarrollo, la capa funcional del endometrio se regenera y prolifera, aumentando su grosor.
• Fase secretora (o lútea): Comienza después de la ovulación y está dominada por la progesterona producida por el cuerpo lúteo. El endometrio se engrosa aún más, sus glándulas se vuelven tortuosas y secretoras, y los vasos sanguíneos se desarrollan, preparando un ambiente óptimo para la implantación del blastocisto.

El endometrio, revestimiento interno del útero, consta de varias capas:

• Capa basal: Es la capa más profunda y permanente. Contiene los fondos de los sacos glandulares y es responsable de la regeneración de las otras capas después de la menstruación.
• Capa esponjosa: Es una de las dos subcapas de la capa funcional (que se desprende durante la menstruación). Es rica en vasos sanguíneos y glándulas uterinas tortuosas y dilatadas.
• Capa compacta: Es la zona superficial de la capa funcional, más densa, donde se encuentran los cuellos de las glándulas uterinas.

Fecundación e Implantación

Capacitación Espermática y Viabilidad de los Gametos

La capacitación espermática es un proceso de acondicionamiento final que los espermatozoides deben experimentar en el tracto reproductor femenino (principalmente en el oviducto o trompa de Falopio) para adquirir la capacidad de fecundar el ovocito. Durante la capacitación, se eliminan ciertas cubiertas proteicas de la superficie del espermatozoide, especialmente en la región del acrosoma, y se producen cambios en la motilidad espermática (hiperactivación).

Viabilidad de los gametos:

• Ovocito: Su vida fértil es de aproximadamente 24-48 horas después de la ovulación.
• Espermatozoide: Puede permanecer viable y capaz de fecundar en el tracto reproductor femenino hasta por 72 horas (o incluso más en algunos casos).

Penetración del Ovocito

La fecundación usualmente ocurre en la ampolla de la trompa de Falopio. Implica una secuencia de eventos:

1. Penetración de la corona radiada: Es la capa más externa de células foliculares (células de la granulosa) que rodean al ovocito. El espermatozoide libera la enzima hialuronidasa desde su acrosoma, la cual disgrega el material intercelular de estas células, permitiéndole avanzar. La motilidad del espermatozoide también es crucial.
2. Penetración del cúmulo oóforo: (A menudo se considera parte de la corona radiada). El espermatozoide utiliza enzimas disgregadoras para atravesar estas células.
3. Penetración de la zona pelúcida: El espermatozoide se une a receptores específicos (como ZP3) en la zona pelúcida, lo que desencadena la reacción acrosómica. Durante esta reacción, se liberan enzimas del acrosoma (como la acrosina) que digieren localmente la zona pelúcida, creando un túnel para que el espermatozoide la atraviese.
4. Fusión de las membranas celulares: Una vez que el espermatozoide atraviesa la zona pelúcida y alcanza el espacio perivitelino, su membrana plasmática se fusiona con la membrana plasmática del ovocito. El contenido del espermatozoide (núcleo, centriolo) ingresa al citoplasma del ovocito.

Prevención de la Polispermia

Una vez que un espermatozoide penetra y se fusiona con la membrana del ovocito, se activan mecanismos de prevención de la polispermia para evitar que otros espermatozoides ingresen, lo cual sería letal para el embrión. Estos mecanismos incluyen:

• Bloqueo rápido: Ocurre casi inmediatamente después de la fusión y es un cambio eléctrico. Implica una rápida despolarización de la membrana del óvulo, que la vuelve temporalmente irreceptiva a otros espermatozoides.
• Bloqueo lento (reacción cortical y reacción de zona): Se activa poco después del bloqueo rápido. La entrada del espermatozoide provoca la liberación de calcio intracelular en el ovocito, lo que induce la exocitosis de los gránulos corticales (ubicados justo debajo de la membrana del ovocito). Las enzimas liberadas por estos gránulos modifican la estructura de la zona pelúcida (por ejemplo, hidrolizando ZP2 y endureciéndola), volviéndola impenetrable para otros espermatozoides (reacción de zona).

Formación del Cigoto y Blastocisto

Tras la fecundación, el ovocito completa la meiosis II, formando el óvulo maduro y el segundo corpúsculo polar. Los núcleos del óvulo y del espermatozoide (pronúcleos femenino y masculino, respectivamente) se fusionan, restaurando el número diploide de cromosomas y formando el cigoto, la primera célula del nuevo individuo.

El cigoto comienza a dividirse por mitosis (proceso llamado segmentación), formando células más pequeñas llamadas blastómeras. Se suceden divisiones a 2, 4, 8 y 16 células. Cuando alcanza el estadio de 16-32 blastómeras, se denomina mórula (generalmente al tercer o cuarto día post-fecundación). Posteriormente, dentro de la mórula comienza a formarse una cavidad llena de líquido, el blastocele. Esta estructura, ahora con una cavidad, se denomina blastocisto.

Implantación del Blastocisto

El blastocisto consta de dos poblaciones celulares principales:

• Masa celular interna (o embrioblasto): Un grupo de células en un polo del blastocisto que dará origen al embrión propiamente dicho.
• Trofoblasto: Una capa celular externa que rodea la masa celular interna y el blastocele. El trofoblasto dará origen a la porción embrionaria de la placenta y a otras membranas extraembrionarias, esenciales para la nutrición y soporte del embrión.

Entre el día 6 y 7 post-fecundación, el blastocisto llega al útero y comienza su implantación en el endometrio, generalmente en la pared posterior o anterior del cuerpo uterino. El trofoblasto juega un papel activo en este proceso, erosionando el epitelio endometrial y penetrando en el estroma.

Desarrollo Embrionario Temprano (Primera y Segunda Semana)

Diferenciación del Trofoblasto y Circulación Uteroplacentaria

Aproximadamente en el día 8 de desarrollo, el trofoblasto, que está en contacto con el endometrio, se diferencia en dos capas:

• Citotrofoblasto: Capa interna de células mononucleadas con actividad mitótica.
• Sincitiotrofoblasto: Capa externa multinucleada, altamente invasiva, formada por la fusión de células del citotrofoblasto. No presenta límites celulares visibles. Produce enzimas que erosionan los tejidos maternos y hormonas como la gonadotropina coriónica humana (hCG).

Alrededor del día 9, se desarrollan espacios o lagunas trofoblásticas dentro del sincitiotrofoblasto. A medida que el sincitiotrofoblasto erosiona los sinusoides maternos (capilares endometriales dilatados y congestionados), la sangre materna ingresa y llena esta red lacunar. Hacia el final de la segunda semana, estas lagunas se fusionan para formar un sistema intercomunicado, estableciendo la circulación uteroplacentaria primitiva, que permite el intercambio de nutrientes y gases entre la madre y el embrión.

El citotrofoblasto forma columnas celulares que proliferan y penetran en el sincitiotrofoblasto, organizándose para formar las vellosidades coriónicas primarias hacia el final de la segunda semana. Al final de la segunda semana, el blastocisto está completamente implantado en el endometrio, y el defecto superficial en el epitelio endometrial generalmente se cicatriza.

Formación del Disco Germinativo Bilaminar

Simultáneamente a la diferenciación del trofoblasto, la masa celular interna (embrioblasto) también se diferencia en dos capas, formando el disco germinativo bilaminar:

• Hipoblasto (o endodermo primitivo): Capa inferior de células cúbicas o aplanadas, adyacente a la cavidad del blastocisto (blastocele).
• Epiblasto: Capa superior de células cilíndricas altas, adyacente a una nueva cavidad que se está formando, la cavidad amniótica.

Cavidad Amniótica, Saco Vitelino y Cavidad Coriónica

Células del epiblasto dan origen a los amnioblastos, que forman el amnios, una membrana delgada que recubre y delimita la cavidad amniótica, la cual se llena de líquido amniótico.

Células del hipoblasto migran y revisten la superficie interna del citotrofoblasto, formando la membrana exocelómica (membrana de Heuser). Esta membrana delimita la cavidad exocelómica o saco vitelino primitivo. Posteriormente, una segunda oleada de células del hipoblasto desplaza al saco vitelino primitivo y forma el saco vitelino definitivo, más pequeño.

Entre el saco vitelino y el citotrofoblasto aparece una nueva capa de tejido conectivo laxo, el mesodermo extraembrionario. Pronto, dentro de este mesodermo se desarrollan grandes vacuolas que coalescen para formar una gran cavidad, la cavidad coriónica (o celoma extraembrionario). Esta cavidad rodea al saco vitelino primitivo y a la cavidad amniótica, excepto donde el disco germinativo está conectado al trofoblasto por el pedículo de fijación.

El mesodermo extraembrionario se divide en dos hojas por la cavidad coriónica:

• Mesodermo somático extraembrionario (somatopleura): Cubre el citotrofoblasto y el amnios.
• Mesodermo esplácnico extraembrionario (esplacnopleura): Rodea el saco vitelino.

Gastrulación y Formación de Capas Germinativas (Tercera Semana)

La gastrulación es el proceso fundamental que ocurre durante la tercera semana de desarrollo, mediante el cual el disco germinativo bilaminar se transforma en un disco germinativo trilaminar, estableciendo las tres capas germinativas primarias: ectodermo, mesodermo y endodermo.

Línea Primitiva y Nodo Primitivo

La gastrulación comienza con la aparición de la línea primitiva, un surco estrecho con regiones ligeramente elevadas a cada lado, en la superficie dorsal del epiblasto, en el extremo caudal del embrión. En el extremo cefálico (anterior) de la línea primitiva se forma una estructura engrosada llamada nodo primitivo (o nodo de Hensen), que rodea una pequeña depresión, la fosita primitiva.

Formación del Endodermo, Mesodermo y Ectodermo

Las células del epiblasto migran hacia la línea primitiva, se desprenden del epiblasto y se invaginan (se mueven hacia adentro) a través de ella.

• Algunas de estas células invaginadas desplazan al hipoblasto y forman el endodermo embrionario (la capa germinativa más interna).
• Otras células invaginadas se sitúan entre el epiblasto y el endodermo recién formado, constituyendo el mesodermo embrionario (la capa germinativa media).
• Las células que permanecen en el epiblasto y no migran a través de la línea primitiva forman el ectodermo embrionario (la capa germinativa más externa).

Por lo tanto, el epiblasto es el precursor de las tres capas germinativas del embrión.

Formación de la Notocorda

Células mesenquimáticas (células prenotocordales) se invaginan en el nodo primitivo y migran cefálicamente por la línea media, entre el ectodermo y el endodermo, hasta alcanzar la placa precordal (una pequeña área de células endodérmicas engrosadas en el extremo craneal). Estas células prenotocordales se intercalan transitoriamente en el endodermo (reemplazando al hipoblasto en esa región) para formar la placa notocordal. Luego, las células de la placa notocordal proliferan y se desprenden del endodermo, formando un cordón celular sólido, la notocorda definitiva. La notocorda es una estructura mesodérmica axial transitoria que define el eje longitudinal primordial del embrión, subyace al tubo neural (que se formará dorsal a ella) y es un centro de señalización fundamental para la inducción del esqueleto axial (vértebras) y el sistema nervioso central.

Membranas Orofaríngea y Cloacal

Alrededor del día 16, se forman dos depresiones bilaminares (sin mesodermo interpuesto) donde el ectodermo y el endodermo están firmemente adheridos:

• Membrana orofaríngea: Ubicada en la región craneal, marca el sitio de la futura boca.
• Membrana cloacal: Ubicada en la región caudal, marca el sitio del futuro ano y aberturas urogenitales.

Pedículo de Fijación (Futuro Cordón Umbilical)

El pedículo de fijación, una estructura de mesodermo extraembrionario que conecta el extremo caudal del embrión con el trofoblasto (corion), se convertirá en el cordón umbilical a medida que se incorporan los vasos umbilicales y el alantoides.

Derivados de las Capas Germinativas y Organogénesis Inicial

Derivados del Mesodermo

El mesodermo intraembrionario se diferencia en tres regiones principales:

• Mesodermo paraxial: Se organiza en bloques segmentados llamados somitas a cada lado del tubo neural. Los somitas darán origen al tejido muscular esquelético (miotoma), cartílago y hueso del esqueleto axial (esclerotoma), y la dermis de la piel de la espalda (dermatoma).
• Mesodermo intermedio: Conecta el mesodermo paraxial con el lateral. Da origen al sistema urogenital, incluyendo los riñones, las gónadas y sus conductos.
• Mesodermo lateral (o de la placa lateral): Se divide por el celoma intraembrionario en una hoja somática (parietal) y una hoja esplácnica (visceral). Da origen al sistema cardiovascular (corazón, vasos sanguíneos, células sanguíneas), el revestimiento seroso de las cavidades corporales (pleura, pericardio, peritoneo), el músculo liso y tejido conectivo de las vísceras, y los huesos y tejido conectivo de las extremidades.

Derivados del Ectodermo

El ectodermo se diferencia en:

• Ectodermo neural (neuroectodermo): Inducido por la notocorda, forma la placa neural, que se pliega para dar lugar al tubo neural (precursor del cerebro y la médula espinal) y a las células de la cresta neural (que migran para formar una gran variedad de estructuras, incluyendo ganglios nerviosos, células de Schwann, melanocitos, cartílagos y huesos de la cara y cráneo, y médula suprarrenal).
• Ectodermo superficial (o ectodermo de superficie): Da origen a la epidermis de la piel y sus anexos (pelo, uñas, glándulas sebáceas y sudoríparas), el esmalte dental, el cristalino del ojo, el oído interno y el epitelio sensorial de la nariz.

Derivados del Endodermo

• Endodermo embrionario: Forma el revestimiento epitelial del tracto digestivo (desde la faringe hasta el recto), el tracto respiratorio (laringe, tráquea, bronquios, pulmones), la vejiga urinaria y la uretra. También origina el parénquima de glándulas como el hígado, el páncreas, la tiroides y las paratiroides.
• Endodermo extraembrionario: Participa en la formación del saco vitelino, que tiene funciones nutritivas y hematopoyéticas tempranas en el embrión y contribuye a la formación del intestino primitivo.

Desarrollo de Estructuras Específicas

Desarrollo Craneofacial y Arcos Faríngeos

Durante el tercer mes, en la región de la cabeza, el desarrollo óseo es significativo. El tubo neural ya se ha formado. Comienzan a aparecer centros de osificación que generan espículas óseas, las cuales se concentran en las regiones frontal, medial (etmoides, esfenoides) y parietal, formando placas de huesos. Estas placas crecen y se fusionan gradualmente para constituir la bóveda craneal (huesos frontal, parietales, porción superior del occipital).

El segmento frontal del cráneo (hueso frontal y huesos faciales) deriva en gran medida de las células de la cresta neural. Los huesos parietal y occipital (porción escamosa) derivan principalmente del mesodermo paraxial (somítico).

Los arcos faríngeos son estructuras transitorias cruciales en el desarrollo de la cabeza y el cuello, visibles externamente entre la cuarta y quinta semana. Están revestidos externamente por ectodermo, internamente por endodermo, y contienen un núcleo de mesénquima (derivado del mesodermo y células de la cresta neural), un arco aórtico y un nervio craneal específico.

• Primer arco faríngeo (arco mandibular): Forma el maxilar superior, la mandíbula, parte del hueso temporal (porción escamosa), los huesecillos del oído medio (martillo y yunque), y los músculos de la masticación. Su cartílago es el cartílago de Meckel, que actúa como una guía para la formación de la mandíbula, aunque la mayor parte de la mandíbula se forma por osificación intramembranosa lateral a este cartílago, que luego involuciona en su mayor parte.
• Segundo arco faríngeo (arco hioideo): Forma la apófisis estiloides del hueso temporal, el ligamento estilohioideo, el asta menor y la parte superior del cuerpo del hueso hioides, el estribo (huesecillo del oído medio), y los músculos de la expresión facial.
• Tercer arco faríngeo: Forma la parte inferior del cuerpo y el asta mayor del hueso hioides, y músculos faríngeos.
• Cuarto y sexto arcos faríngeos (a menudo descritos juntos): Sus cartílagos se fusionan para formar los cartílagos laríngeos (tiroides, cricoides, aritenoides, corniculado, cuneiforme) y los músculos intrínsecos de la laringe y faringe.

Desarrollo de Somitas y Columna Vertebral

Cada somita, derivado del mesodermo paraxial, se diferencia en tres componentes:

• Esclerotoma: Porción ventromedial que migra para rodear la notocorda y el tubo neural, dando origen a las vértebras y costillas (hueso y cartílago).
• Dermomiotoma: Porción dorsolateral que se subdivide en:
  • Miotoma: Origina los músculos esqueléticos segmentarios del tronco (epímero para músculos de la espalda, hipómero para músculos de las paredes corporales y extremidades).
  • Dermatoma: Origina la dermis de la piel de la espalda y parte de la pared corporal.

Con la formación de la columna vertebral, se desarrollan los músculos flexores y extensores a partir de los miotomas. Se produce un proceso de resegmentación de los esclerotomas: la mitad caudal de un esclerotoma se fusiona con la mitad craneal del esclerotoma adyacente inferior para formar cada cuerpo vertebral. Esto es crucial porque asegura que los músculos derivados de un miotoma (que no se resegmentan) se extiendan entre dos vértebras, permitiendo el movimiento de la columna, y que los nervios espinales emerjan entre las vértebras.

Las células del mesodermo, específicamente las células mesenquimáticas, tienen la capacidad de diferenciarse en condrocitos, los cuales forman moldes de cartílago que posteriormente pueden osificarse (osificación endocondral) para formar muchos de los huesos del cuerpo, incluyendo las vértebras y los huesos largos de las extremidades.

Desarrollo de las Extremidades

¿Cuándo comienza el desarrollo de las extremidades? Entre la quinta y sexta semana de desarrollo, aparecen los esbozos o yemas de las extremidades como evaginaciones de la pared corporal ventrolateral. La yema de la extremidad superior es visible en la quinta semana, y la de la extremidad inferior, unos días después, durante la sexta semana.

Para que ocurra la separación de las futuras estructuras óseas y la formación de las articulaciones sinoviales, se forma una zona de interzona o lámina de mesénquima condensado entre los moldes cartilaginosos de los futuros huesos. En esta zona, se produce apoptosis (muerte celular programada) que crea una cavidad. Las células mesenquimáticas circundantes forman la cápsula articular, los ligamentos y otros componentes de la articulación, y el espacio se convierte en la cavidad articular.

El miotoma de los somitas que contribuyen a las extremidades se divide en una masa muscular dorsal (que formará los músculos extensores y supinadores/abductores) y una masa muscular ventral (que formará los músculos flexores y pronadores/aductores).

• Las extremidades superiores reciben su inervación y componentes mesodérmicos (para músculo y dermis) de los segmentos espinales C4 a T2.
• Las extremidades inferiores reciben su inervación y componentes mesodérmicos de los segmentos espinales L1 a S3. Estos somitas forman los músculos y los componentes dérmicos de las respectivas extremidades.