Antivirales: Tratamiento de Infecciones Virales
Se dispone de fármacos activos frente a VHS, VVZ, CMV, VIH, gripe, VRS, VHB, VHC, fiebre de Lassa, papilomavirus, virus Hantaan y Machupo.
Principales grupos de infecciones virales
- 1. Infecciones por herpesvirus.
- 2. Infecciones por influenzavirus.
- 3. Virus respiratorio sincitial (VRS).
- 4. Virus de la hepatitis.
- 5. Virus VIH.
Fármacos Antirretrovirales
Representan un avance significativo, logrando un mejor pronóstico, menor incidencia de complicaciones, mayor supervivencia y mejor calidad de vida.
Epidemiología y Transmisión
El SIDA fue descubierto en 1981 y constituye una pandemia global.
Mecanismos de transmisión
- Vía parenteral: transfusiones, trasplantes, accidentes sanitarios, drogadicción.
- Vía sexual.
- Transmisión vertical: de madre a hijo durante el parto.
Patogenia
Se caracteriza por un déficit progresivo cuantitativo y cualitativo de linfocitos T colaboradores o CD4 (inmunodeficiencia), lo que facilita la aparición de infecciones oportunistas.
Clasificación Clínica
- Categoría A: Infección asintomática por VIH.
- Categoría B: Infección sintomática (candidiasis vulvovaginal u orofaríngea, fiebre y diarrea durante más de 1 mes).
- Categoría C: Manifestaciones graves como candidiasis esofágica, traqueal o bronquial, cáncer de cérvix invasivo, retinitis por CMV, neumonía por Pneumocystis jirovecii, toxoplasmosis cerebral, sarcoma de Kaposi, tuberculosis o neumonía recurrente.
Objetivos del Tratamiento
La adherencia al tratamiento es fundamental para el éxito terapéutico.
- Virológico: Supresión máxima y prolongada de la carga viral.
- Inmunológico: Restablecimiento y/o conservación de la función inmunológica.
- Clínico: Mejoría de la calidad de vida y disminución de la morbilidad y mortalidad.
- Epidemiológico: Reducir la transmisión.
Factores que influyen en la adherencia
- Paciente: Cumplimiento terapéutico.
- Equipo asistencial: Confianza, confidencialidad, accesibilidad, continuidad y flexibilidad.
- Situación social: Nivel educativo, acceso sanitario y apoyo familiar.
Grupos Farmacológicos Antirretrovirales
Existen seis grupos principales según su diana en el ciclo biológico del VIH:
- Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y nucleótidos (ITIAN).
- Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINAN).
- Inhibidores de la proteasa (IP).
- Inhibidores del correceptor CCR5.
- Inhibidores de la fusión.
- Inhibidores de la integrasa (INTI).
Ciclo de replicación y dianas terapéuticas
- Unión: El VIH se une al receptor CD4+ y se fusiona. (Inhibidores de entrada y fusión).
- Transcripción inversa: Conversión de ARN viral a ADN proviral. (ITIAN e ITINAN).
- Integración: El ADN viral se integra en el núcleo celular. (Inhibidores de la integrasa).
- Ensamblaje: La proteasa corta proteínas para formar nuevos viriones. (Inhibidores de la proteasa).
Detalle de Fármacos
Inhibidores de la entrada y fusión
- Maraviroc (Celsentri®): Inhibidor CCR5. Perfil de seguridad favorable. Solo para cepas R5 (determinación genotípica previa).
- Enfuvirtide (Fuzeon®): Inhibidor de la fusión. Administración subcutánea. Reacciones locales en el punto de inyección.
ITIAN (Análogos de nucleósidos/nucleótidos)
Requieren ajuste de dosis en insuficiencia renal. Pueden producir acidosis láctica y lipodistrofia.
- Abacavir (Ziagen®): Riesgo de hipersensibilidad mortal. Obligatorio test HLA-B*5701 previo.
- Emtricitabina, Lamivudina y Tenofovir: Actividad frente a VHB.
- Didanosina y Zidovudina: No son primera línea debido a su perfil de efectos adversos (anemia, neutropenia, toxicidad gastrointestinal).
ITINAN (No análogos)
- Efavirenz: Teratógeno. Efectos sobre el SNC (mareos, somnolencia). Administrar al acostarse.
- Nevirapina: Hepatotoxicidad grave. Contraindicada en mujeres con >250 CD4+/mL y hombres con >400 CD4+/mL.
- Rilpivirina: Administrar con comidas. Contraindicada con inhibidores de la bomba de protones.
Inhibidores de la integrasa
Fármacos de elección para inicio de tratamiento (TAR). Alta barrera genética frente a resistencias. Incluye: Raltegravir, Elvitegravir y Dolutegravir.
Inhibidores de la proteasa (IP)
4. Inhibidores del correceptor CCR5
5. Inhibidores de la fusión
6. Inhibidores de la integrasa (lint)
1. Unión
El VIH se une al receptor de superficie CD4+ y su cubierta se fusiona con la membrana externa de la célula CD4+
Inhibidores de la entrada (Inhibidores del correceptor CCR5)
MARAVIROC (CELSENTRI®)
Inhibidores de la fusión
ENFUVIRTIDE (FUZEON®) T-2
2. Transcripción inversa
El VIH contiene sus genes en cadenas de ARN
Las células humanas contienen sus genes en cadenas de ADN La transcriptasa inversa del virus hace una copia de ADN a partir del ARN viral ADN proviral
Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos ITIAN
Inhibidores de la TI no análogos ITINAN
3.Integración
El ADN proviral es transportado al núcleo de la célula y se integra en el ADN de la célula mediante la integrasa viral
Inhibidores de la integrasa
4-5. Una vez que el material genético del VIH se encuentra dentro del núcleo celular, dirige a la célula para producir nuevos VIH
6. Ensamblaje viral
Una enzima viral denominada proteasa corta las cadenas de proteínas formadas en otras más pequeñas
Una vez las partículas virales se ensamblan, se desprenden de la célula huésped
Inhibidores de la proteasa IP
CLASIFICACIÓN FÁRMACOS
Inhibidores de la entrada
Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos ITIAN
Inhibidores de la TI no análogos ITINAN
Inhibidores de la integrasa
Inhibidores de la proteasa IP
El VIH puede entrar en los linfocitos CD4 a través de 3 pasos, y la inhibición de cada uno de estos pasos puede ser inhibido por un grupo de fármacos
Inhibidor de la entrada
MARAVIROC (CELSENTRI®)
El perfil de seguridad de MRV es muy favorable.
No se ha identificado un efecto adverso característico ni se asocia con alteraciones en el metabolismo de los lípidos
Tratamiento «específico»: Sólo se utiliza en pacientes con infección por una determinada cepa de VIH (cepas R5) que se determinan genotípicamente en el paciente antes de administrar este medicamento.
Inhibidor de la fusión
ENFUVIRTIDE (FUZEON®) T-20
Se administra de forma subcutánea en abdomen y cara externa de brazos y muslos
Reacciones adversas:reacciones locales en el punto de inyección
ABACAVIR (ZIAGEN®) ABC
EMTRICITABINA (EMTRIVA®) FTC
DIDANOSINA (VIDEX®) ddI
LAMIVUDINA (EPIVIR®) 3TC
ESTAVUDINA (ZERIT®) D4T
ZIDOVUDINA AZT
TENOFOVIR (VIREAD®) TDF ANÁLOGO NUCLEÓTIDO
Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos ITIAN
GENERALIDADES ITIAN
Requieren ajuste de D en IR
Pueden producir acidosis láctica con esteatosis hepática (incidencia superior con estavudina d4T)
Pueden producir lipodistrofia (Estavudina ya no se utiliza por elevada lipoatrofia y otros efectos adversos graves)
ABACAVIR (ZIAGEN®) ABC el alcohol aumenta un 41% los niveles de ABC
Efectos adversos
Reacción de hipersensibilidad POTENCIALMENTE MORTAL(4-6 las semanas): SIEMPRE DETERMINAR ANTES DE INICIAR ESTE TRATAMIENTO
EL ALELO HLA-B*5701 síntomas gripales (fiebre, síntomas respiratorios), exantema cutáneo, astenia, nauseas, vómitos
RETIRAR Y NO REINTRODUCIR !!!
EMTRICITABINA (EMTRIVA®) FTC
LAMIVUDINA (EPIVIR ®) 3TC
TENOFOVIR (VIREAD®) TDF
Estos 3 muestran actividad frente a VHB
DIDANOSINA (VIDEX®) ddI
En medio H+ pierden biodisponibilidad
Tomar en ayunas (30 min antes o 2 h después de las comidas)
No primera línea por efectos adv: SIEMPRE ALTERNATIVA TERAPÉUTICA
ZIDOVUDINA AZT
Efectos adversos
Anemia, neutropenia
Pigmentación de las uñas
No primera línea por efectos adv: SIEMPRE ALTERNATIVA TERAPÉUTICA.
Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos ITINAN
EFAVIRENZ (SUSTIVA®) EFV
NEVIRAPINA (VIRAMUNE®) NVP
ETRAVIRINA (INTELENCE®) ETR
RILPIVIRINA RPV S
EFAVIRENZ (SUSTIVA®) EFV teratógeno (categoría D en embarazo)
Efectos adversos
Alteraciones del SNC: mareos, somnolencia, trastornos de la concentración, intentos de suicidio
Evitar en pacientes con trabajos de riesgo que requieran concentración, turnos laborales cambiantes o trastornos psiquiátricos no controlados
Exantema cutáneo primeras semanas: prevenir paciente (> incidencia con NVP)
Cambios de humor I
EFAVIRENZ (SUSTIVA®) EFV
Para disminuir efectos adversos a nivel del SNC
Administrar al acostarse !!
Existe presentación coformulada (TAR INICIO): TDF/FTC/EFV
NEVIRAPINA (VIRAMUNE®) NVP
Precaución en IH
Se puede administra en una o dos dosis
Efectos adversos
Hepatotoxicidad incluyendo casos fatales de necrosis hepática
Exantema cutáneo (> incidencia que con EFV)
Está contraindicada en mujeres con >250 CD4+/mL y en hombres con más de 400 CD4+/mL por presentar mayor riesgo de HPS
NO ESTÁ APROBADA POR LA EMA PARA TAR DE INICIO
ETRAVIRINA (INTELENCE®) ETR
Administrar con alimentos o bebida energética No arpobada por ema para tar de inicio
RILPIVIRINA
NUEVO FÁRMACO DE ESTA FAMILIA Presentación coformulada (TDF/FTC/RPV): TAR INICIO
Contraindicado el uso concomitante de inhibidores de la bomba de protones
ADMINISTRA CON COMIDAS
Inhibidores de la integrasa
Son fármacos relativamente recientes pero ya estan probados para TAR DE INICIO.
SON ANECDÓTICAS LAS RESISTENCIAS
RALTEGRAVIR (ISENTRESS®) RTG
ELVITEGRAVIR EVG
DOLUTEGRAVIR DTG
Inhibidor de bomba de H+ (pantoprazol, meprazol)
Inhibidores de la proteasa IP
ATAZANAVIR (REYATAZ®) ATV (preferido TAR ini)
FOSAMPRENAVIR (TELZIR®) FAPV
LOPINAVIR (KALETRA®) LPV
SAQUINAVIR (INVIRASE®) SQV
DARUNAVIR (PREZISTA®) DRV (preferido TAR ini)
TIPRANAVIR (APTIVUS®) TPV
RITONAVIR (NORVIR®) RTV: SOLAMENTE COMO POTENCIADOR de los otros IP administrado a dosis bajas
Ya no se utilizan en nuestro medio por mayor toxicidad: Indinavir, nelfinavir
GENERALIDADES IP
Metabolismo hepático
Interacciones a nivel cit p450: ojo administración concomitante con otros medicamentos (ojo IBP)
Los alimentos aumentan la absorción: la mayoría se recomienda administrar con comidas energéticas
Son los que menos seleccionan R
Requieren ajuste de D en IH
Riesgo de producir hiperglicemia, hiperlipidemia redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) (ATV y DRV menos)
Se administran en asociación con inhibidores del cit p-450: para potenciar los efectos de estos fármacos
En TAR de inicio (y en prácticamente la totalidad de los casos) SÓLO se pueden usar IP cuando van con dosis bajas de RITONAVIR O COBICISTAT (ATV o DRV)
ATAZANAVIR (REYATAZ®) ATV
Efectos adversos
Hiperbilirrubinemia e ictericia (por acumulación pigmento: no grave)
Prolongación del intervalo PR
Precaución en pacientes con alteración de la conducción cardiaca
DARUNAVIR (PREZISTA®) DRV
Buen perfil de seguirdad lipídico y pocos efectos afversos GI
LOPINAVIR/RITONAVIR (K
Mucha experiencia de uso pero peor perfil de toxicidad (muchas diarreas y náuseas)
Aún así a veces se utiliza de inicio (aunque no es tratamiento preferido)